​艾伏尼布(Ivosidenib)的详细说明书:适应症,用法用量,注意事项和特殊人群用药

艾伏尼布(Ivosidenib)适用于IDH1突变的急性髓系白血病(AML)、复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)和局部晚期或转移性胆管癌，用药请谨遵医嘱。

艾伏尼布(Ivosidenib)的适应症

1、急性髓系白血病(AML)

（1）、作为单药治疗：适用于年龄≥75岁或不适合接受强化诱导化疗、且存在易感IDH1突变的新诊断急性髓系白血病患者。

（2）、联合阿扎胞苷治疗：适用于年龄≥75岁或不适合接受强化诱导化疗、且存在易感IDH1突变的新诊断急性髓系白血病患者。

备注：被FDA指定为治疗急性髓系白血病(急性髓系白血病(AML))的孤儿药；艾伏尼布(Ivosidenib)（单用或联用阿扎胞苷）通常被推荐为可考虑用于治疗老年或具有显著合并症的新诊断急性髓系白血病患者的几种方案之一。

2、复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)

治疗存在易感IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征成年患者。

备注：艾伏尼布(Ivosidenib)被FDA指定为治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的孤儿药。

3、局部晚期或转移性胆管癌

治疗既往接受过治疗、存在IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。

备注：被FDA指定为治疗胆管癌的孤儿药。

艾伏尼布(Ivosidenib)的用药指南

1、治疗前筛查

（1）、开始治疗前确认存在IDH1突变（外周血或骨髓）。

（2）、进行心电图(ECG)检查。

（3）、对于急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者，进行全血细胞计数(CBC)和血液化学检查。

2、患者监测

（1）、对于急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者，在治疗第一个月至少每周监测一次CBC和血液化学，第二个月每两周监测一次，之后每月监测一次。

（2）、对于急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者，在治疗第一个月每周监测一次血清肌酸激酶(CK)浓度。

（3）、在治疗的最初3周至少每周进行一次ECG检查，之后至少每月一次。对于具有发生QT间期延长额外风险因素的患者（例如，先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常、同时使用CYP3A4抑制剂或已知可延长QTc间期的药物），可能需要更频繁的监测。

（4）、根据临床需要监测电解质水平。

（5）、监测运动神经和/或感觉神经病变的体征或症状（例如，单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常、呼吸困难）。

（6）、监测分化综合征的体征或症状（例如，非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、低血压）；如果怀疑，酌情开始皮质类固醇治疗和血流动力学监测。

艾伏尼布(Ivosidenib)的成人推荐剂量

1、急性髓系白血病(AML)

（1）、新诊断急性髓系白血病(AML)（单药治疗）：口服，500mg，每日一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。大多数患者在开始艾伏尼布(Ivosidenib)治疗后6个月内达到最佳缓解；因此，应继续治疗≥6个月以留出缓解时间。

（2）、新诊断急性髓系白血病(AML)（联合治疗）：口服，500mg，每日一次，联合阿扎胞苷。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。大多数患者在开始艾伏尼布(Ivosidenib)治疗后6个月内达到最佳缓解；因此，应继续联合阿扎胞苷治疗≥6个月以留出缓解时间。

在阿扎胞苷每个28天周期的第1-7天（或第1-5天和第8-9天）每天一次皮下注射或静脉注射75mg/m²的同时，在联合治疗的第1周期第1天开始给予艾伏尼布(Ivosidenib)。有关阿扎胞苷的额外给药信息，请参考其处方信息。

（3）、复发或难治性急性髓系白血病(AML)：口服，500mg，每日一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。大多数患者在开始艾伏尼布(Ivosidenib)治疗后6个月内达到最佳缓解；因此，应继续治疗≥6个月以留出缓解时间。

2、复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)

口服，500mg，每日一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于无疾病进展或不可接受毒性的患者，继续使用艾伏尼布(Ivosidenib)至少6个月以留出临床反应时间。

3、局部晚期或转移性胆管癌

口服，500mg，每日一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

艾伏尼布(Ivosidenib)特殊人群用药

1、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）：无需初始剂量调整。

重度肝功能不全（Child-PughC级）：尚未研究。

开始治疗前应考虑药物的潜在风险和获益。

2、肾功能不全

轻度或中度肾功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）：无需初始剂量调整。

重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）或透析：尚未研究。

开始治疗前应考虑药物的潜在风险和获益。

3、老年患者

制造商未提供特别的剂量建议。

艾伏尼布(Ivosidenib)用药注意事项

1、服药时间

每天大约同一时间口服一次，不考虑进餐；但应避免高脂饮食。整片吞服；不要咀嚼、压碎或掰开。

2、呕吐处理

如果服药后呕吐，不要补服；等到下一次计划给药时间。

3、漏服处理

如果距离下次用药时间，大于12小时，应尽快补服；距离下次计划用药时间不足12小时，不需要补服（不要在12小时内服用两剂），根据下一次服药的计划用药。

艾伏尼布(Ivosidenib)毒性剂量调整

1、分化综合征

如果严重的分化综合征体征或症状（例如，发热、急性呼吸窘迫、肺浸润、胸膜或心包积液、低血压、外周水肿、体重快速增加、肝或肾功能损害、多器官功能障碍）尽管接受了全身皮质类固醇治疗仍持续>48小时，应暂停艾伏尼布(Ivosidenib)，直至毒性改善至2级或以下。

2、非感染性白细胞增多

如果非感染性白细胞增多（白细胞计数>25,000/mm³或总白细胞计数绝对值增加>15,000/mm³）尽管开始使用羟基脲治疗仍持续，应暂停艾伏尼布(Ivosidenib)。白细胞增多消退后，以每日500mg的剂量恢复治疗。

3、QT间期延长

（1）、如果QTc间期在480–500毫秒之间，暂停艾伏尼布(Ivosidenib)治疗；当QTc间期改善至≤480毫秒时，以相同剂量（500mg每日）恢复治疗。QTc延长解决后至少每周监测ECG两周。

（2）、如果QTc间期>500毫秒，暂停艾伏尼布(Ivosidenib)治疗；当QTc间期改善至≤480毫秒或较基线延长≤30毫秒时，以减少的剂量250mg每日恢复治疗。如果确认QT间期延长的其他病因，可将剂量重新递增至500mg每日。

（3）、如果出现有症状的QT间期延长（例如，危及生命的心律失常），永久停用艾伏尼布(Ivosidenib)。

4、吉兰-巴雷综合征

如果发生吉兰-巴雷综合征，永久停用艾伏尼布(Ivosidenib)。

5、急性髓系白血病(AML)单药治疗或骨髓增生异常综合征(MDS)患者的其他毒性

如果在艾伏尼布(Ivosidenib)单药治疗急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)期间发生≥3级不良反应，暂停艾伏尼布(Ivosidenib)。当毒性改善至2级或以下时，以减少的剂量250mg每日恢复艾伏尼布(Ivosidenib)治疗；当毒性改善至1级或以下时，可将剂量重新递增至500mg每日。如果≥3级不良反应再次发生，停用艾伏尼布(Ivosidenib)。

6、急性髓系白血病(AML)患者接受阿扎胞苷联合治疗以及胆管癌患者的其他毒性

如果在艾伏尼布(Ivosidenib)联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病(AML)期间或治疗胆管癌期间发生≥3级不良反应，暂停艾伏尼布(Ivosidenib)。当毒性改善至≤1级或基线水平时，以减少的剂量恢复艾伏尼布(Ivosidenib)：对于3级毒性恢复至500mg每日，对于4级毒性恢复至250mg每日。如果≥3级不良反应第二次复发，将剂量减少至250mg每日直至毒性消退，然后恢复500mg每日。如果3级毒性第三次复发或4级毒性复发，停用艾伏尼布(Ivosidenib)。

艾伏尼布(Ivosidenib)禁忌症

无。

艾伏尼布(Ivosidenib)注意事项

1、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中的分化综合征

报告了与IDH1抑制剂（如艾伏尼布(Ivosidenib)）相关的分化综合征；症状包括急性呼吸窘迫（呼吸困难和/或缺氧）、肺部浸润、肾功能损害、多器官功能障碍、发热、肺部或外周水肿、体重快速增加、皮疹、低血压、肿瘤溶解综合征、无感染病因的白细胞增多以及胸膜或心包积液。最早在开始艾伏尼布(Ivosidenib)后1天至3个月内观察到（参见黑框警告）。若无明确的其他病因，应怀疑分化综合征。如果出现提示分化综合征的体征或症状，开始静脉注射或口服皮质类固醇治疗（例如，地塞米松10mg静脉注射，每12小时一次[或等效剂量]），持续≥3天直至症状消退，随后逐渐减量皮质类固醇剂量；监测血流动力学参数直至症状改善。如果同时出现无感染病因的白细胞增多，根据标准实践开始羟基脲治疗，并根据需要进行白细胞分离术。如果分化综合征的体征或症状尽管接受了皮质类固醇治疗仍持续>48小时，中断艾伏尼布(Ivosidenib)治疗。

2、QT间期延长

报告了QTc间期延长和室性心律失常（即心室颤动）。在治疗的最初3周至少每周监测一次ECG，之后至少每月一次。先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常、CYP3A4抑制剂以及已知可延长QTc间期的药物（例如，抗心律失常药、氟喹诺酮类抗感染药、唑类抗真菌药、3型血清素[5-HT3]受体拮抗剂）会增加QT间期延长的风险。可能需要更频繁的监测（即ECG、血清电解质）。在基线、治疗第一个月至少每周一次、第二个月每两周一次、之后每月一次监测血液化学指标。在开始艾伏尼布(Ivosidenib)治疗前和治疗期间根据临床需要纠正电解质异常。如果发生QTc间期延长，可能需要暂时中断、减少剂量或停用艾伏尼布(Ivosidenib)。至少每周监测ECG，直至QTc间期延长解决后两周。

3、吉兰-巴雷综合征

偶有报告吉兰-巴雷综合征。监测运动神经和/或感觉神经病变的体征或症状（例如，单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常、呼吸困难）。如果发生吉兰-巴雷综合征，停用艾伏尼布(Ivosidenib)。

艾伏尼布(Ivosidenib)特殊人群用药注意事项

1、妊娠

可能引起胎儿伤害；在动物中已证明有胚胎-胎儿毒性和致畸性。治疗期间避免怀孕。患者在治疗期间应使用充分的避孕方法。如果在妊娠期间使用，应告知潜在的胎儿风险。

2、哺乳期

尚不清楚艾伏尼布(Ivosidenib)或其代谢物是否分泌入人乳中，或药物是否对乳汁分泌或哺乳婴儿有任何影响。治疗期间及末次给药后≥1个月内停止哺乳。

3、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

4、老年使用

与年轻成人相比，安全性和有效性总体上无差异。

5、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）会降低艾伏尼布(Ivosidenib)的系统暴露量。尚未在重度肝功能不全（Child-PughC级）患者中进行研究。

6、肾功能不全

在一项群体药代动力学分析中，轻度或中度肾功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）未改变系统暴露量。尚未在重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）和需要透析的患者中进行研究。

艾伏尼布(Ivosidenib)常见不良反应

1、急性髓系白血病(AML)患者中，常见的不良反应（包括实验室异常）（≥25%）：白细胞减少、腹泻、血红蛋白降低、血小板减少、血糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、钾降低、恶心、呕吐、磷酸盐降低、食欲下降、钠降低、白细胞增多、镁降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、QT间期延长、分化综合征、钙降低、中性粒细胞减少和肌痛。

2、复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，常见的不良反应（包括实验室异常）（≥25%）：肌酐升高、血红蛋白降低、关节痛、白蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、疲劳、腹泻、咳嗽、钠降低、粘膜炎、食欲下降、肌痛、磷酸盐降低、瘙痒和皮疹。

3、胆管癌患者中，常见的不良反应（≥15%）：疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。常见的实验室异常（≥10%）有：血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。

艾伏尼布(Ivosidenib)具体药物相互作用

1、抗酸药未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

2、抗心律失常药：可能增加QT间期延长的风险。避免合用并考虑替代治疗；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

3、抗真菌药，唑类（例如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑）：

（1）、伊曲康唑（强效CYP3A4抑制剂）：使艾伏尼布(Ivosidenib)的AUC增加269%，峰浓度不变。

（2）、氟康唑（中度CYP3A4抑制剂）：模拟显示单剂量艾伏尼布(Ivosidenib)的AUC增加173%，峰浓度不变；稳态时艾伏尼布(Ivosidenib)的AUC和峰浓度分别增加190%和152%。

（3）、伊曲康唑（CYP3A4底物）：模拟显示伊曲康唑系统暴露量有临床意义的降低。

（4）、强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑）：考虑使用CYP3A4抑制潜力较小的替代抗真菌药；如果无法避免合用，将艾伏尼布(Ivosidenib)剂量从每日500mg减少至每日250mg（在强效CYP3A4抑制剂停用≥5个消除半衰期后，可恢复剂量至每日500mg），并更频繁地监测ECG和血清电解质。

（5）、中度CYP3A4抑制剂（例如氟康唑）：考虑使用CYP3A4抑制潜力较小的替代抗真菌药；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

（6）、CYP3A4底物（例如伊曲康唑、酮康唑）：不推荐合用。

4、5-HT3受体拮抗剂：可能增加QT间期延长的风险。避免合用并考虑替代治疗；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

5、氟喹诺酮类抗感染药：可能增加QT间期延长的风险。避免合用并考虑替代治疗；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

6、组胺H2受体拮抗剂：未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

7、激素避孕药：可能降低激素避孕药的血浆浓度并降低避孕效果。考虑替代的非激素避孕方法。

8、质子泵抑制剂：未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

9、利福平：模拟显示艾伏尼布(Ivosidenib)AUC和峰浓度分别降低33%和19%。避免合用。

艾伏尼布(Ivosidenib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：在200–1200mg每日的艾伏尼布(Ivosidenib)剂量范围内，其峰浓度和AUC小于剂量比例。

达峰时间：艾伏尼布(Ivosidenib)峰浓度在给药后中位约2至3小时达到。

稳态：每日一次给药后约14天达到稳态浓度；观察到系统蓄积（峰浓度和AUC分别增加约1.2至1.9倍）。

新诊断急性髓系白血病(AML)患者、复发或难治性疾病患者以及复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者的稳态药代动力学相似，而胆管癌患者较低。

食物影响：与高脂餐（900–1000卡路里，其中500–600卡路里来自脂肪）同服单次500mg剂量，可使艾伏尼布(Ivosidenib)峰浓度和AUC分别增加98%和约25%。

2、分布

分布范围：尚不清楚艾伏尼布(Ivosidenib)或其代谢物是否分布入人乳中。

血浆蛋白结合率：92–96%。

3、消除

代谢：主要通过CYP3A4代谢，其次通过N-脱烷基化和水解代谢。

放射性标记剂量后，血浆总放射性中>92%为未变化的艾伏尼布(Ivosidenib)。

消除途径：主要经粪便消除（77%；67%为原形药物），少量经尿液消除（17%；10%为原形药物）。

半衰期：在胆管癌患者中约为129小时，在复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者中约为58小时，在新诊断急性髓系白血病(AML)联合阿扎胞苷患者中约为98小时，在复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者中约为96小时。

4、特殊人群

年龄（范围：18–89岁）、性别、种族、体重（范围：38–150kg）和东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态对艾伏尼布(Ivosidenib)的清除率无显著影响。

温馨提示

1、建议患者整片吞服艾伏尼布(Ivosidenib)片剂，不要咀嚼、压碎或掰开片剂。服药期间避免高脂饮食。

2、建议患者遵医嘱服用艾伏尼布(Ivosidenib)，并每天大约在同一时间服用。

3、如果漏服时间≤12小时，建议患者在同一天记起时尽快补服漏服的剂量，并在次日按常规计划时间服用下一剂。如果服药后呕吐，按常规计划时间服用下一剂；不应额外服用一剂来弥补呕吐的剂量。建议患者不要在12小时内服用两剂。

4、急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者发生分化综合征的风险：建议患者如果出现分化综合征的表现（例如发热、咳嗽、呼吸困难、皮疹、尿量减少、低血压、体重快速增加、外周水肿），立即告知其临床医生。

5、建议育龄女性告知其临床医生她们是否怀孕、计划怀孕或计划哺乳。告知患者如果在妊娠期间使用药物对胎儿的潜在危害。建议女性在治疗期间及末次给药后≥1个月内避免哺乳。