艾伏尼布(Ivosidenib)

艾伏尼布(Ivosidenib)的推荐用法用量，通常为每日一次，每次500mg。不同适应症，艾伏尼布(Ivosidenib)的用药有所变化，具体谨遵医嘱。

艾伏尼布(Ivosidenib)成人急性髓系白血病常规剂量

1、适应症

（1）、新诊断急性髓系白血病（AML）：

适用于75岁及以上，或因合并症无法接受强诱导化疗的患者。

需经美国FDA批准的检测确认存在易感IDH1突变。

可单药或与阿扎胞苷联用。

（2）、复发/难治型急性髓系白血病（AML）：

需经美国FDA批准的检测确认存在易感IDH1突变。

2、推荐剂量

每次500mg，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3、注意事项

若患者无疾病进展或不可耐受毒性，治疗应至少持续6个月以确保临床应答。

4、联合用药方案

与阿扎胞苷联用时，本药应从第1周期第1天开始使用。

艾伏尼布(Ivosidenib)成人胆道癌（胆管癌）常规剂量

1、适应症

适用于既往接受过治疗、局部晚期或转移性胆管癌患者。需经美国FDA批准的检测确认存在IDH1突变。

2、推荐剂量

每次500mg，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

艾伏尼布(Ivosidenib)用药注意事项

1、患者筛查

（1）、急性髓系白血病患者需通过血液/骨髓检测确认IDH1突变；初诊无突变者复发时需复测（突变可能新发）。

（2）、胆管癌患者需检测IDH1突变。

2、给药方法

整片吞服，勿掰开、碾碎或咀嚼。每日固定时间服用，随餐或空腹均可，但避免高脂饮食（可能升高血药浓度）。

3、呕吐处理

若呕吐不需补服，按原计划服用下次剂量。

4、漏服处理

若距下次服药大于12小时可补服；若距下次服药小于12小时，勿补服。

艾伏尼布(Ivosidenib)特殊人群用药

1、肾功能调整

轻中度肾功能不全（eGFR≥30mL/min/1.73m²，MDRD公式）：起始剂量无需调整。

重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）：用药前需评估风险与获益。

备注：该人群的药代动力学与安全性数据未知。

2、肝功能调整

轻中度肝功能不全（Child-PughA或B级）：起始剂量无需调整。

重度肝功能不全（Child-PughC级）：用药前需评估风险与获益。

备注：该人群的药代动力学与安全性数据未知。

3、儿童

18岁以下患者安全性及有效性未确立。

4、透析患者

用药前需评估风险与获益（药代动力学与安全性未知）。

艾伏尼布(Ivosidenib)毒性反应剂量调整

1、分化综合征

（1）、疑似时立即使用全身性皮质类固醇并监测血流动力学，直至症状消退且持续≥3天。

（2）、若重症症状在使用类固醇48小时后仍持续，需暂停用药；症状改善至≤2级后可恢复用药。

2、非感染性白细胞增多

若白细胞＞25×10⁹/L或较基线升高＞15×10⁹/L：

（1）、按标准使用羟基脲，必要时行白细胞分离术。

（2）、白细胞减少后方可逐渐减停羟基脲。

（3）、若羟基脲无效，暂停本药；白细胞恢复正常后以500mg/日恢复用药。

3、QTc间期延长

（1）、480-500毫秒

暂停用药，监测电解质并调整联用药物。

QTc≤480毫秒后以500mg/日恢复用药，之后至少每周监测心电图2周。

（2）、＞500毫秒

暂停用药，监测电解质并调整联用药物。

QTc恢复至≤480毫秒或较基线增加≤30毫秒后，以250mg/日恢复用药。

若能明确QTc延长由其他原因引起，可考虑重新递增至500mg/日。

（3）、QTc延长伴危及生命的心律失常症状

永久停药。

4、吉兰-巴雷综合征

永久停药。

5、其他≥3级不良反应

（1）、急性髓系白血病单药治疗

暂停至毒性≤2级，后以250mg/日恢复；若毒性≤1级可增至500mg/日。

若≥3级毒性复发则永久停药。

（2）、急性髓系白血病联用阿扎胞苷或胆管癌治疗

暂停至毒性≤1级或恢复基线，后以500mg/日（3级）或250mg/日（4级）恢复。

3级毒性第二次复发：减至250mg/日，恢复后尝试增至500mg/日。

3级毒性第三次复发或4级毒性复发：永久停药。

艾伏尼布(Ivosidenib)与强效CYP3A4抑制剂联用调整

1、必须联用时：本药减量至250mg/日。

2、停用抑制剂后：待抑制剂经过≥5个半衰期，本药可增至500mg/日。

黑框警告：急性髓系白血病分化综合征

（1）、可能致命，症状包括发热、呼吸困难、低氧、肺浸润、胸/心包积液、快速体重增加/水肿、低血压及肝/肾/多器官功能障碍。

（2）、疑似时需立即使用皮质类固醇并持续血流动力学监测至症状消退。

艾伏尼布(Ivosidenib)禁忌症

无明确禁忌症。

艾伏尼布(Ivosidenib)患者监测

1、心电图

用药前、治疗首3周至少每周1次，之后每月≥1次。

2、急性髓系白血病患者

（1）、全血细胞计数及血生化：用药前、首月每周、第2月每2周、之后每月。

（2）、肌酸磷酸激酶（CPK）：首月每周检测。

艾伏尼布(Ivosidenib)存储条件

保存于20°C–25°C（68°F–77°F），允许短暂存放于15°C–30°C（59°F–86°F）。

温馨提示

1、紧急报告症状：

（1）、分化综合征（发热/咳嗽/呼吸困难/皮疹/尿量减少/低血压/水肿/体重骤增）。

（2）、QTc延长相关症状（头晕/晕厥）。

（3）、吉兰-巴雷综合征（肢体无力/麻木/疼痛/感觉异常/呼吸困难）。

2、为预防肿瘤溶解综合征，需保持充足饮水并定期监测血生化。

3、及时报告胃肠道反应（腹泻/恶心/黏膜炎/便秘/呕吐/食欲下降/腹水/腹痛）。

4、哺乳期禁用（治疗期间及末次给药后1个月）。

艾伏尼布(Ivosidenib)的副作用有哪些？使用艾伏尼布(Ivosidenib)期间，可能会出现一些不良反应。患者用药时要多加留意，并积极与医生沟通。

艾伏尼布(Ivosidenib)的严重副作用

如果服用艾伏尼布(Ivosidenib)时出现以下任何副作用，请立即联系医生：

1、较常见的副作用

黑色柏油样便、牙龈出血、尿中或便中带血、视力模糊、手/臂/脚/腿的烧灼感/刺痛感/麻木感或疼痛、胸痛或胸闷、寒战、意识模糊、咳嗽、排尿减少、呼吸困难或费力、活动困难、从卧姿或坐姿突然起身时出现头晕/晕厥感或头晕目眩、眼痛、晕厥、发热、全身不适感、头痛、反复发作的心律不齐、关节疼痛/僵硬或肿胀、下背部/体侧或胃部疼痛、肌肉酸痛/痉挛/疼痛或僵硬、排尿疼痛或困难、皮肤苍白、皮肤出现针尖样红点、体重快速增加、皮疹、针刺感、喉咙痛、嘴唇/舌头或口腔内部出现疮/溃疡或白斑、刺痛、手臂/脚或小腿肿胀、异常出血或瘀伤、异常疲倦或虚弱。

2、罕见的副作用

无法活动手臂和腿、手臂和腿突然麻木无力。

艾伏尼布(Ivosidenib)症状较轻的副作用

以下艾伏尼布(Ivosidenib)的副作用，通常会随着治疗进行，您的身体适应药物，这些副作用可能会减小或消失。如果以下副作用对您的生活造成干扰，请及时咨询医生：

较常见的副作用

嘴唇干裂、食欲下降、腹泻、吞咽困难、恶心、呕吐。

医疗人员艾伏尼布(Ivosidenib)的副作用管理

1、总体不良事件

在急性髓系白血病患者中报告的最常见不良反应（≥10%）：白细胞减少、腹泻、血红蛋白降低、血小板减少、血糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、血钾降低、恶心、呕吐、血磷降低、食欲下降、血钠降低、白细胞增多、血镁降低、AST升高、关节痛、呼吸困难、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、心电图QT间期延长、分化综合征、血钙降低、中性粒细胞减少、肌痛。

在胆管癌患者中报告的最常见不良反应（≥10%）：疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血、皮疹、血红蛋白降低、AST升高、胆红素升高。

2、心血管系统

非常常见（≥10%）：心电图QT间期延长（高达26%）、血肿（包括血肿、眼部血肿、导管部位血肿、口腔粘膜血肿、自发性血肿、应用部位血肿、注射部位血肿、眶周血肿；高达15%）、高血压（包括血压升高、原发性高血压、高血压；高达13%）、低血压（包括低血压、直立性低血压；高达12%）。

频率未报告：心室颤动、心包积液。

3、皮肤及皮下组织

非常常见（≥10%）：皮疹（包括痤疮样皮炎、皮炎、皮疹、斑丘疹、荨麻疹、红斑性皮疹、斑疹、瘙痒性皮疹、全身性皮疹、丘疹、皮肤剥脱、皮肤溃疡、红斑、全身性剥脱性皮炎、药疹、药物过敏；高达26%）、瘙痒（高达14%）。

4、胃肠道系统

非常常见（≥10%）：腹泻（高达61%）、恶心（高达42%）、呕吐（包括呕吐、干呕；高达41%）、腹痛（包括腹痛、上腹痛、腹部不适、腹部压痛、下腹痛、上腹不适、胃肠道疼痛；高达35%）、粘膜炎（包括口腔溃疡、食管痛、食管炎、牙龈痛、牙龈炎、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔痛、口咽痛、直肠痛、口腔炎；高达28%）、腹水（高达23%）、便秘（高达21%）、消化不良（高达11%）。

频率未报告：口腔炎、肠梗阻。

5、血液及淋巴系统

非常常见（≥10%）：白细胞减少（高达65%）、血红蛋白降低（高达60%）、血小板减少（高达58%）、白细胞增多（包括白细胞增多、白细胞计数升高、高白细胞血症；高达38%）、中性粒细胞减少（高达25%）、淋巴细胞增多（高达24%）、贫血（高达18%）。

频率未报告：血小板减少症。

6、肝胆系统

非常常见（≥10%）：天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（高达37%）、胆红素升高（高达30%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（高达15%）。

频率未报告：转氨酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积性黄疸、肝性脑病。

7、代谢与营养

非常常见（≥10%）：血糖升高（高达56%）、食欲下降（高达39%）、尿酸升高（高达32%）。

常见（1%-10%）：肿瘤溶解综合征。

频率未报告：液体负荷过重。

8、肌肉骨骼与结缔组织

非常常见（≥10%）：关节痛（包括肢体疼痛、关节痛、背痛、肌肉骨骼僵硬、癌痛、颈部疼痛；高达36%）、肌痛（包括肌痛、肌无力、肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼不适、肋间肌痛；高达25%）。

9、神经系统

非常常见（≥10%）：头晕（高达21%）、头痛（高达16%）、神经病变（包括烧灼感、腰骶神经丛病、周围神经病变、感觉异常、周围运动神经病、共济失调、步态障碍、格林-巴利综合征、周围感觉神经病、感觉障碍；高达14%）、周围神经病变（包括周围神经病变、周围感觉神经病、感觉异常；高达11%）。

罕见（0.1%-1%）：格林-巴利综合征。

频率未报告：脑缺血、后部可逆性脑病综合征、进行性多灶性脑白质病。

10、肿瘤相关

非常常见（≥10%）：分化综合征（高达25%）。

注：分化综合征常与其他报告的事件相关，如外周性水肿、白细胞增多、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、低氧血症、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体负荷过重、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

11、全身性反应及给药部位状况

非常常见（≥10%）：疲劳（包括乏力、疲劳；高达50%）、碱性磷酸酶升高（高达46%）、水肿（包括水肿、面部水肿、液体负荷过重、液体潴留、血容量过多、外周性水肿、面部肿胀；高达43%）、血钾降低（高达43%）、血磷降低（高达41%）、血钠降低（高达39%）、血镁降低（高达38%）、血钙降低（高达25%）、血钾升高（高达24%）、发热（高达23%）、胸痛（包括心绞痛、胸痛、胸部不适、非心源性胸痛；高达16%）、体重减轻（高达11%）。

频率未报告：败血症、外周性水肿。

12、精神系统

非常常见（≥10%）：失眠（高达18%）。

13、肾脏与泌尿系统

非常常见（≥10%）：肌酐升高（高达29%）。

频率未报告：急性肾损伤。

14、呼吸系统、胸及纵隔

非常常见（≥10%）：呼吸困难（包括呼吸困难、劳力性呼吸困难、低氧血症、呼吸衰竭；高达33%）、咳嗽（包括咳嗽、排痰性咳嗽、上气道咳嗽综合征；高达27%）、胸腔积液（高达13%）。

频率未报告：肺炎、肺栓塞、低氧血症、肺水肿。

患者遵医嘱服用艾伏尼布(Ivosidenib)，并每天大约在同一时间服用。

艾伏尼布(Ivosidenib)禁忌症

无。

艾伏尼布(Ivosidenib)注意事项

1、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中的分化综合征

报告了与IDH1抑制剂（如艾伏尼布(Ivosidenib)）相关的分化综合征；症状包括急性呼吸窘迫（呼吸困难和/或缺氧）、肺部浸润、肾功能损害、多器官功能障碍、发热、肺部或外周水肿、体重快速增加、皮疹、低血压、肿瘤溶解综合征、无感染病因的白细胞增多以及胸膜或心包积液。最早在开始艾伏尼布(Ivosidenib)后1天至3个月内观察到（参见黑框警告）。若无明确的其他病因，应怀疑分化综合征。如果出现提示分化综合征的体征或症状，开始静脉注射或口服皮质类固醇治疗（例如，地塞米松10mg静脉注射，每12小时一次[或等效剂量]），持续≥3天直至症状消退，随后逐渐减量皮质类固醇剂量；监测血流动力学参数直至症状改善。如果同时出现无感染病因的白细胞增多，根据标准实践开始羟基脲治疗，并根据需要进行白细胞分离术。如果分化综合征的体征或症状尽管接受了皮质类固醇治疗仍持续>48小时，中断艾伏尼布(Ivosidenib)治疗。

2、QT间期延长

报告了QTc间期延长和室性心律失常（即心室颤动）。在治疗的最初3周至少每周监测一次ECG，之后至少每月一次。先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常、CYP3A4抑制剂以及已知可延长QTc间期的药物（例如，抗心律失常药、氟喹诺酮类抗感染药、唑类抗真菌药、3型血清素[5-HT3]受体拮抗剂）会增加QT间期延长的风险。可能需要更频繁的监测（即ECG、血清电解质）。在基线、治疗第一个月至少每周一次、第二个月每两周一次、之后每月一次监测血液化学指标。在开始艾伏尼布(Ivosidenib)治疗前和治疗期间根据临床需要纠正电解质异常。如果发生QTc间期延长，可能需要暂时中断、减少剂量或停用艾伏尼布(Ivosidenib)。至少每周监测ECG，直至QTc间期延长解决后两周。

3、吉兰-巴雷综合征

偶有报告吉兰-巴雷综合征。监测运动神经和/或感觉神经病变的体征或症状（例如，单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常、呼吸困难）。如果发生吉兰-巴雷综合征，停用艾伏尼布(Ivosidenib)。

艾伏尼布(Ivosidenib)特殊人群用药注意事项

1、妊娠

可能引起胎儿伤害；在动物中已证明有胚胎-胎儿毒性和致畸性。治疗期间避免怀孕。患者在治疗期间应使用充分的避孕方法。如果在妊娠期间使用，应告知潜在的胎儿风险。

2、哺乳期

尚不清楚艾伏尼布(Ivosidenib)或其代谢物是否分泌入人乳中，或药物是否对乳汁分泌或哺乳婴儿有任何影响。治疗期间及末次给药后≥1个月内停止哺乳。

3、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

4、老年使用

与年轻成人相比，安全性和有效性总体上无差异。

5、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）会降低艾伏尼布(Ivosidenib)的系统暴露量。尚未在重度肝功能不全（Child-PughC级）患者中进行研究。

6、肾功能不全

在一项群体药代动力学分析中，轻度或中度肾功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）未改变系统暴露量。尚未在重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）和需要透析的患者中进行研究。

艾伏尼布(Ivosidenib)常见不良反应

1、急性髓系白血病(AML)患者中，常见的不良反应（包括实验室异常）（≥25%）：白细胞减少、腹泻、血红蛋白降低、血小板减少、血糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、钾降低、恶心、呕吐、磷酸盐降低、食欲下降、钠降低、白细胞增多、镁降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、QT间期延长、分化综合征、钙降低、中性粒细胞减少和肌痛。

2、复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，常见的不良反应（包括实验室异常）（≥25%）：肌酐升高、血红蛋白降低、关节痛、白蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、疲劳、腹泻、咳嗽、钠降低、粘膜炎、食欲下降、肌痛、磷酸盐降低、瘙痒和皮疹。

3、胆管癌患者中，常见的不良反应（≥15%）：疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。常见的实验室异常（≥10%）有：血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。

艾伏尼布(Ivosidenib)具体药物相互作用

1、抗酸药未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

2、抗心律失常药：可能增加QT间期延长的风险。避免合用并考虑替代治疗；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

3、抗真菌药，唑类（例如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑）：

（1）、伊曲康唑（强效CYP3A4抑制剂）：使艾伏尼布(Ivosidenib)的AUC增加269%，峰浓度不变。

（2）、氟康唑（中度CYP3A4抑制剂）：模拟显示单剂量艾伏尼布(Ivosidenib)的AUC增加173%，峰浓度不变；稳态时艾伏尼布(Ivosidenib)的AUC和峰浓度分别增加190%和152%。

（3）、伊曲康唑（CYP3A4底物）：模拟显示伊曲康唑系统暴露量有临床意义的降低。

（4）、强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑）：考虑使用CYP3A4抑制潜力较小的替代抗真菌药；如果无法避免合用，将艾伏尼布(Ivosidenib)剂量从每日500mg减少至每日250mg（在强效CYP3A4抑制剂停用≥5个消除半衰期后，可恢复剂量至每日500mg），并更频繁地监测ECG和血清电解质。

（5）、中度CYP3A4抑制剂（例如氟康唑）：考虑使用CYP3A4抑制潜力较小的替代抗真菌药；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

（6）、CYP3A4底物（例如伊曲康唑、酮康唑）：不推荐合用。

4、5-HT3受体拮抗剂：可能增加QT间期延长的风险。避免合用并考虑替代治疗；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

5、氟喹诺酮类抗感染药：可能增加QT间期延长的风险。避免合用并考虑替代治疗；如果无法避免合用，更频繁地监测ECG和血清电解质。

6、组胺H2受体拮抗剂：未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

7、激素避孕药：可能降低激素避孕药的血浆浓度并降低避孕效果。考虑替代的非激素避孕方法。

8、质子泵抑制剂：未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

9、利福平：模拟显示艾伏尼布(Ivosidenib)AUC和峰浓度分别降低33%和19%。避免合用。

艾伏尼布(Ivosidenib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：在200–1200mg每日的艾伏尼布(Ivosidenib)剂量范围内，其峰浓度和AUC小于剂量比例。

达峰时间：艾伏尼布(Ivosidenib)峰浓度在给药后中位约2至3小时达到。

稳态：每日一次给药后约14天达到稳态浓度；观察到系统蓄积（峰浓度和AUC分别增加约1.2至1.9倍）。

新诊断急性髓系白血病(AML)患者、复发或难治性疾病患者以及复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者的稳态药代动力学相似，而胆管癌患者较低。

食物影响：与高脂餐（900–1000卡路里，其中500–600卡路里来自脂肪）同服单次500mg剂量，可使艾伏尼布(Ivosidenib)峰浓度和AUC分别增加98%和约25%。

2、分布

分布范围：尚不清楚艾伏尼布(Ivosidenib)或其代谢物是否分布入人乳中。

血浆蛋白结合率：92–96%。

3、消除

代谢：主要通过CYP3A4代谢，其次通过N-脱烷基化和水解代谢。

放射性标记剂量后，血浆总放射性中>92%为未变化的艾伏尼布(Ivosidenib)。

消除途径：主要经粪便消除（77%；67%为原形药物），少量经尿液消除（17%；10%为原形药物）。

半衰期：在胆管癌患者中约为129小时，在复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者中约为58小时，在新诊断急性髓系白血病(AML)联合阿扎胞苷患者中约为98小时，在复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者中约为96小时。

4、特殊人群

年龄（范围：18–89岁）、性别、种族、体重（范围：38–150kg）和东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态对艾伏尼布(Ivosidenib)的清除率无显著影响。

温馨提示

1、建议患者整片吞服艾伏尼布(Ivosidenib)片剂，不要咀嚼、压碎或掰开片剂。服药期间避免高脂饮食。

2、建议患者遵医嘱服用艾伏尼布(Ivosidenib)，并每天大约在同一时间服用。

3、如果漏服时间≤12小时，建议患者在同一天记起时尽快补服漏服的剂量，并在次日按常规计划时间服用下一剂。如果服药后呕吐，按常规计划时间服用下一剂；不应额外服用一剂来弥补呕吐的剂量。建议患者不要在12小时内服用两剂。

4、急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者发生分化综合征的风险：建议患者如果出现分化综合征的表现（例如发热、咳嗽、呼吸困难、皮疹、尿量减少、低血压、体重快速增加、外周水肿），立即告知其临床医生。

5、建议育龄女性告知其临床医生她们是否怀孕、计划怀孕或计划哺乳。告知患者如果在妊娠期间使用药物对胎儿的潜在危害。建议女性在治疗期间及末次给药后≥1个月内避免哺乳。